عامل ویروسی شناسایی شده که در پاسخ های ایمنی در بیماران COVID-19 اختلال ایجاد می کند
یکی از ویژگی های متمایز کننده SARS-CoV-2 از بیماریزایی ترین آن SARS-CoV وجود کدون های توقف زودرس در ژن ORF3b آن است. در اینجا ، ما نشان می دهیم که SARS-CoV-2 ORF3b یک آنتاگونیست قوی اینترفرون است ، و القا of کننده اینترفرون نوع I را با کارآیی بالاتر از ارتولوگ SARS-CoV آن ، سرکوب می کند. تجزیه و تحلیل های فیلوژنتیک و سنجش های عملکردی نشان می دهد که ویروس های مرتبط با SARS-CoV-2 از خفاش ها و پانگولین ها نیز محصولات ژنی ORF3b کوتاه شده با فعالیت ضد اینترفرون قوی را کد می کنند. علاوه بر این ، تجزیه و تحلیل حدود 17000 توالی SARS-CoV-2 یک نوع طبیعی را شناسایی می کند که در آن یک قاب خواندن ORF3b طولانی تر بازسازی شده است. این نوع از دو بیمار مبتلا به بیماری شدید جدا شده و توانایی ORF3b را در سرکوب القای اینترفرون بیشتر می کند. بدین ترتیب، یافته های ما نه تنها به توضیح پاسخ ضعیف اینترفرون در بیماران COVID-19 کمک می کند بلکه ظهور گونه های طبیعی SARS-CoV-2 با یک ژن ORF3b گسترده را توصیف می کند که به طور بالقوه ممکن است بر پاتوژنز COVID-19 تأثیر بگذارد. اعتبار: © کی ساتو
از اکتبر سال 2020 ، همه گیری مداوم ناشی از SARS-CoV-2 منجر به بیش از 35 میلیون مورد گزارش شده و بیش از 1 میلیون مرگ در سراسر جهان شده است. یکی از ویژگی های برجسته ای که COVID-19 را از نظر پاسخ های ایمنی از SARS متمایز می کند ، القای ضعیف پاسخ اینترفرون نوع I (IFN) توسط SARS-CoV-2 در مقایسه با SARS-CoV و ویروس آنفلوانزای A است. به طور قابل توجهی ، پاسخ های IFN مختل شده با بیماری COVID-19 در ارتباط است. با این حال ، مکانیسم های مولکولی زمینه ساز پاسخ های ناکارآمد IFN در عفونت SARS-CoV-2 هنوز نامشخص است.
یک تیم تحقیقاتی در انستیتوی علوم پزشکی ، دانشگاه توکیو (IMSUT) با هدف توصیف فاکتور ویروسی تعیین کننده فعال شدن سیستم ایمنی بدن بر اثر عفونت SARS-CoV-2 دریافتند که ORF3b ، یک ژن رمزگذاری شده توسط SARS-CoV-2 ، یک آنتاگونیست قوی IFN است.
Kei Sato ، دانشیار (محقق اصلی) در بخش ویروس شناسی سیستم ها ، گروه کنترل بیماری های عفونی ، گفت: “پاسخ های ضعیف IFN در بیماران COVID-19 ممکن است با عملکرد این محصول ویروسی ، ORF3b توضیح داده شود.” IMSUT
نتایج این تحقیق اخیراً در مجله Cell Reports منتشر شده است .
ORF3b به عنوان یک آنتاگونیست ویروسی IFN
اگرچه عفونت SARS-CoV باعث پنومونی حاد و شدید می شود ، عفونت SARS-CoV-2 ممکن است بدون علامت باشد و یا علائم شبیه آنفولانزا مانند تب ، سرفه و خستگی ایجاد کند. همچنین ، در مقایسه با عفونت های SARS-CoV و آنفلوانزای A ، مشخصه عفونت SARS-CoV-2 ، COVID-19 ، القای ضعیف اینترفرون نوع I (IFN) است. به طور قابل توجهی ، پاسخ های IFN مختل شده با شدت COVID-19 همراه است. با این حال ، مکانیسم های مولکولی زمینه ساز پاسخ های ناکارآمد IFN در عفونت SARS-CoV-2 هنوز نامشخص است.
با مقایسه توالی ژن های رمزگذار SARS-CoV-2 با ژن های SARS-CoV ، گروه تحقیق دریافت که طول ژن SARS-CoV-2 ORF3b به طور قابل توجهی کوتاه تر از SARS-CoV ORF3b است.
از آنجا که ORF3b از SARS-CoV به عنوان یک آنتاگونیست ویروسی در برابر تولید IFN شناخته می شود ، آنها فرض کردند که تفاوت طول ژن ORF3b بین SARS-CoV-2 و SARS-CoV ممکن است فعالیت ضد IFN آنها را تغییر دهد و بیشتر ممکن است تفاوت را توضیح دهد در علائم این دو عفونت ویروسی.
با کمال تعجب ، SARS-CoV-2 ORF3b یک آنتاگونیست IFN قوی تر از SARS-CoV ORF3b است. تجزیه و تحلیل های فیلوژنتیک و آزمایش های عملکردی نشان داد که ویروس های مرتبط با SARS-CoV-2 از خفاش ها و پانگولین ها نیز محصولات ژن ORF3b کوتاه تری را با فعالیت ضد IFN قوی رمزگذاری می کنند.
توصیف یک نوع طبیعی SARS-CoV-2 ORF3b با افزایش فعالیت ضد IFN
علاوه بر این ، تجزیه و تحلیل حدود 17000 توالی SARS-CoV-2 یک نوع طبیعی را شناسایی کرد ، که در آن یک قاب خواندن ORF3b طولانی تر بازسازی شد. این نوع IFN را حتی با کارآیی بیشتری نسبت به ORF3b از سویه SARS-CoV-2 والدین سرکوب می کند.
در توافق با ارتباط سرکوب IFN با شدت بیماری ، دو بیمار در اکوادور که دارای SARS-CoV-2 با نوع ORF3b گسترده است ، به شدت بیمار بودند. یکی در بخش مراقبت های ویژه تحت درمان قرار گرفت و دیگری در اثر COVID-19 درگذشت.
از همه مهمتر ، هیچ مدرک مستقیمی وجود ندارد که نشان دهد ویروسهای کشف شده در این دو بیمار COVID-19 در اکوادور بیماریزا تر از سویه مرجع هستند. اگرچه آنها نمی توانند تشخیص دهند که آیا این نوع با پیامد متفاوتی در بیماری همراه است ، اما قابل قبول است که انواع مختلفی از طول ORF3b که به طور طبیعی اتفاق می افتد ، می توانند به طور بالقوه به ظهور انواع بیماری زا SARS-CoV-2 کمک کنند.
بنابراین ، ادامه نظارت بر توالی ویروسی برای دیدن اینکه آیا انواع جدید ORF3b در طی همه گیر کنونی ظهور می کنند ، مهم خواهد بود.
دانشیار کی ساتو گفت که “از نظر ما ، این مطالعه اولین تحقیق است که نقش پروتئین رمزگذاری شده با SARS-CoV-2 را نشان می دهد که می تواند با پیشرفت COVID-19 همراه باشد.”
